游戏的主线推进与击败特定的碎片君王紧密相连，因此主线BOSS的挑战顺序有一定规律。前期玩家通常会遭遇恶兆妖鬼马尔基特和接肢葛瑞克，而中后期则需要挑战碎星拉塔恩、满月女王蕾娜菈等强度更高的存在。最终的战斗将连续面对黄金律法拉达冈及其后的艾尔登之兽，为主线故事画上句号。击败这些主要BOSS不仅能推进剧情，更能获得丰厚的奖励，例如击败初始之王葛孚雷的灵体可以获取增加护符槽位的皮带，而战胜飞龙亚基尔则能获得龙之心以兑换强力法术。
除了贯穿故事的主线BOSS，游戏还设计了大量支线BOSS和遍布世界的野外BOSS，极大地丰富了游戏内容。许多重要支线任务的尽头都藏着强大的敌人，例如魔法学院的红狼、卡利亚城寨的禁卫骑士罗蕾塔，或是火山官邸的亵渎君王拉卡德，击败他们是完成支线和获取独特奖励的关键。在广阔的开放世界里，玩家还会在固定地点或特定时间遭遇各类野外BOSS，比如夜晚出现的黑夜骑兵、各地的腐烂树灵和造型诡异的死之鸟等。地下墓穴和洞穴中也通常驻守着小型BOSS，如归树看门犬和结晶人，探索这些区域是获取战利品的必要途径。
挑战不同的BOSS需要采取灵活多变的策略，因为它们的攻击模式、弱点和抗性各不相同。对抗飞龙亚基尔这类大型敌人时，骑马并使用远程攻击瞄准其头部是个有效方法。而面对像夜王人马哥这样的敏捷型敌人，攻略则强调需要勇猛地近身缠斗，利用其韧性低的特点进行压制和打断。对抗手持双刀的恶兆猎人时，召唤骨灰SpiritAsh协助攻击、让召唤物吸引仇恨，玩家再伺机输出是推荐的战术。元素克制在某些战斗中效果显著，使用雷属性攻击能更容易地打断部分BOSS的危险技能前摇。观察BOSS的行动模式，合理利用角色性能、骨灰召唤以及环境优势，是战胜所有强敌的通用法则。
